辉说医疗 ||“行稳”方能“致远”——浅析医药相关企业机构如何建立完善药物警戒合规体系

近些年，医药行业发展的不断深入和监管的细致化，国家对于医药相关企业机构合规化要求也越来越高。同时伴随着国外先进药品（含药物等，下同）安全管理技术和制度的引进，我国对于药品风险的管理不再局限于药品上市后不良反应（Adverse Drug Reactions, ADR）[1]的监测和报告，更强调药品全生命周期的质量安全保障。纵观全球，药物警戒（Pharmacovigilance, PV）日益成为医药相关企业机构获取和维持药品资质证件及保障患者用药安全的基石，同时也成为各国监管机关重点关注的合规领域且已上升至我国药品监管制度层面。

本文以下对药物警戒发展历史和制度建立背景、药物警戒相关概念、中国药物警戒相关立法沿革及监管概况、药物警戒合规体系建立完善建议等进行简单介绍和分析总结。

作者：世辉律师事务所 孔祥钧 | 张晓晨 | 刘婷婷 

一、药物警戒发展史及制度建立背景

药品的有效性和安全性是药品价值的重要组成部分。在20世纪中期以前，各国对药品效益和风险评估缺乏深入的认知和评价标准，但随着全球经济进一步发展和国际大范围严重药害事件的出现，各国监管机关在关注药品有效性的同时，开始重视和研究药品安全性问题，并开始建立健全药物警戒制度和管理体系。

仅就中国而言，国家监管机关要求医药相关企业机构建立完善药物警戒制度主要来自以下两方面原因：

二、药物警戒相关概念辨析

(一)  药物警戒

药物警戒由WHO于2002年正式定义，是指发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。除了ADR外，药物警戒还涉及对不合格药物，药物治疗错误，缺乏有效的报告制度，对没有充分科学根据而不被认可的适应症的用药，急慢性中毒的病例报告，与药物相关的病死率的评价，药物的滥用和错用，药物与化学药物、其他药物和食品的不良相互作用等的监测和问题研究[2]。ADR与药物警戒的关系，如下图所示。

(二)  药物警戒活动及体系

药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应的监测、识别、评估和控制的所有活动[3]。
药物警戒体系要素包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等，并与药物警戒责任人的类型、规模、品种数量及安全性特征等相适应[4]。

三、中国药物警戒相关立法沿革及监管概况

(一)  中国药物警戒相关立法沿革

由前述可知，药物警戒概念及有效管理体系源于国外。虽然药监局于2020年12月1日颁布了《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》（“GVP”），这是继药品GMP、GCP、GLP等规范后针对药物警戒出台的管理规范，其目的在于通过规范细则来指引医药相关企业机构开展有效的药物警戒活动，以确认药物警戒责任主体和加强药品全生命周期的安全管理。但是因GVP未正式颁布，因此，目前国内关于药物警戒现行有效立法散见以下法律文件中：

生效时间	文件
药品上市前
2018年4月27日	《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》
2018年7月14日	《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）
2019年12月1日	《药品管理法》
2019年12月1日	《疫苗管理法》
2020年3月30日	《药品注册管理办法》
2020年7月1日	《药物临床试验质量管理规范》（GCP）
2020年7月1日	《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》
2020年7月1日	《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》
药品上市后
2011年3月1日	《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（GMP）
2011年7月1日	《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）
2011年11月9日	《关于加强药品不良反应监测体系建设的指导意见》
2015年7月2日	《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》
2018年1月25日	《关于适用国际人用药品技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）
2018年12月19日	《个例药品不良反应收集和报告指导原则》
2019年1月1日	《关于药品上市许可人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）
2019年11月29日	《药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南（试行）》
2019年12月1日	《药品管理法》
2019年12月1日	《疫苗管理法》
2020年1月8日	《上市许可持有人药品不良反应报告表（试行）》及填写说明
2020年6月4日	《关于发布药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》
2020年7月1日	《药品生产监督管理办法》

(二)中国药物警戒监管概况

1.监管范围
虽然我国药物警戒监管起步晚，但根据现行法律文件，药物警戒监管范围也已涵盖药品全生命周期，含药品上市前和上市后两个阶段，涉及研发注册、生产、经营、使用等环节。
2.监管机关及受监管主体
根据前述不同环节，实践中涉及的医药相关企业机构等主体如下所示：

由上可知，药品全生命周期涉及的主体较多，其中：在药品上市前阶段的药物警戒责任主体主要为申办者和临床试验机构（含研究者），对应监管机关主要为药品审评中心；药品上市后阶段的药物警戒责任主体主要为MAH、药品生产企业、药品经营企业和药品使用单位，对应监管机关主要为药品ADR监测中心。
3.监管内容
3.1.药品上市前阶段
根据GCP《药品注册管理办法》《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》等文件规定，申办者和临床试验机构（含研究者）需要履行如下主要药物警戒义务：
1)申办者

药物警戒义务	要求	参考规定	违规后果
药物临床试验开展前
基于风险进行质量管理	· 试验方案制定时保护受试者权益和安全 · 识别影响到临床试验关键环节和数据的风险等 · 风险评估应考虑在现有风险控制下发生差错的可能性；该差错对保护受试者权益和安全，以及数据可靠性的影响等	GCP第31条、《药品管理法》第126条	· 责令限期改正 · 警告 · 20-50万罚款 · 责令停产停业整顿直至吊销资质证件 · 5年禁业 · 责任人双罚等
药物临床试验开展中
按照要求和时限报告药物不良反应	· 收到任何来源的安全性相关信息后，均应立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等 · 应向研究者、临床试验机构、伦理委员会、药监局、卫生健康委报告可疑且非预期严重不良反应（SUSAR） · 应向研究者、临床试验机构、伦理委员会及药审中心网站提交（或通报）研发期间安全性更新报告（DSUR）及其它潜在的严重安全性风险信息报告	GCP第48条 、《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》第4条、《药品注册管理办法》第116条	· 责令限期改正 · 1-3万罚款
药物临床试验结束后
及时采取风险控制措施及风险最小化措施	· 发现存在的安全性问题或者其它风险，及时采取风险控制措施及风险最小化措施，包括一般风险管理措施（如，修改临床试验方案、研究者手册、知情同意书等）、主动暂停或者终止临床试验	《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》第5、6条，《药品注册管理办法》第115条、《药品管理法》第127条	· 责令限期改正 · 警告 · 10-50万罚款

2)临床试验机构（含研究者）
实践中，研究者一般为某临床试验机构的科室主任或相应学科带头人，和临床试验机构建立的是劳动或聘用关系，由此，如研究者存在违法行为，因其职务行为法律后果一般由临床试验机构承担，但法律明确规定由研究者承担的除外。研究者和临床试验机构在临床试验过程中及之后均需履行药物警戒义务，根据GCP第18、20、26、27、28条等文件和条款的规定内容，其中主要涉及相关安全风险和重要事项的报告。

报告情形	报告人	接受报告（通报）人
临床试验进行中
受试者出现与试验相关的不良事件，包括有临床意义的实验室异常时	研究者和临床试验机构	受试者
受试者存在合并疾病需要治疗时	研究者	受试者
为了消除对受试者的紧急危害，在未获得伦理委员会同意的情况下，研究者修改或者偏离试验方案	研究者	伦理委员会、申办者、药监局
所有严重不良事件（除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的除外）	研究者	申办者
试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值	研究者	申办者
涉及死亡事件的报告	研究者	申办者、伦理委员会
临床试验的年度报告/按要求提供进展报告	研究者	伦理委员会
出现可能显著影响临床试验的实施或者增加受试者风险的情况	研究者	申办者、伦理委员会和临床试验机构
临床试验结束/暂停后
提前终止或者暂停临床试验	研究者	受试者
临床试验结束后	研究者	申办者（收到文件后向药监局报告）、伦理委员会和临床试验机构

根据《药品注册管理办法》第113条和《药品管理法》第126条，未遵守前述GCP要求，临床试验机构将面临“责令限期改正、警告、罚款、吊销资质证件、限制开展临床试验”等行政处理措施，作为责任人员的研究者也将面临“没收违法收入、罚款以及限制从事药品相应活动”等处理措施。为鼓励我国新药研发上市，国家不断优化药物临床试验事先审评审批，与此对应地，国家也不断强化临床试验数据核查和风险质量管控，由此，临床试验机构（含研究者）需严格遵照GCP等规定实施临床试验，并重视临床试验药物的安全性和保障受试者权益。
3.2.药品上市后阶段
早在药监局2017年8月15日出台的《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》就已明确，药品上市许可持有人（“MAH”）负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测等承担全部法律责任[5]。2019年修订《药品管理法》、2019年新颁布《疫苗管理法》以及2020年修订的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》进一步明确了MAH为药品全生命周期的责任主体。由此，在药品上市后阶段主要由MAH承担药物警戒体系建立和ADR报告、监测等[]6在内的药物警戒义务。药品生产企业承担建立药物警戒体系[7]，以及和药品经营企业、药品使用单位等一起承担相应ADR报告和监测义务[8]。本文以下基于《药品不良反应报告和监测管理办法》对ADR报告和监测要求及违规法律后果进行简单分析。
1)ADR制度和监测概况
ADR制度是药品上市后监管的重要环节，也是保障公众安全用药和及时、有效控制药品风险的最后防线，对此，我国较早即建立了ADR监测机构和ADR报告制度：1989年，卫生部在中国生物制品鉴定所设立了ADR监察中心[9]。此后，我国各省、自治区、直辖市相继成立ADR监测中心，至今形成了国家、省、市、县4级ADR监测与评价的技术支撑体系。且早在1998年版GMP中，我国即已提出药品生产企业应建立ADR监察报告制度[10]。除报告外，前述相应主体需要建立相应管理制度、设置专门机构及管理人员，配合药监部门、卫生行政部门和ADR监测机构对ADR/群体不良事件的调查，并提供调查所需的资料，以及保存ADR/事件报告和监测档案。此外，国家还鼓励公民、法人和其他组织报告ADR。
2019年度，全国监测网络共收到《药品不良反应/事件报告表》151.4万份，同比2018年149.9万份呈增长趋势，说明国家ADR监测工作取得良好监管成效。在2019年的151.4万份报告中：来自医疗机构的报告占88.1%，药品经营企业的报告占6.6%，药品生产企业的报告占5.2%，个人及其他报告者的报告占0.1%[11]（详见下图），即实践中ADR报告主体以作为药品使用单位的医疗机构为主。

2)ADR报告流程及控制措施
ADR包括个例ADR、药品群体不良事件以及境外发生的严重ADR，其中国内个例ADR报告流程一般如下：

个例ADR所涉药品类型不同，报告内容也有所不同：

药品类型	时间	应当报告内容
国产药品	新药监测期内	报告该药品的所有不良反应
其他时间	报告新的和严重的不良反应
进口药品	首次获准进口之日起5年内	报告该进口药品的所有不良反应
首次获准进口满5年	报告新的和严重的不良反应

当发现药品群体不良事件时，需立即向县级药监、卫健委和ADR监测机构报告，必要时可以越级报告，同时各主体对应采取如下控制措施：

此外，进口和国产药品在境外发生严重ADR的，药品生产企业自获知之日起30日内报送国家ADR监测中心，前述药品在境外因ADR被暂停销售、使用或者撤市的，需在获知后24小时内书面报至国家药监局和国家ADR监测中心。此处规定体现了我国ADR监管及时与国外予以信息互通和接轨。
3)ADR “可疑即报”原则
为进一步规范药品上市后ADR监测与报告工作，2018年12月19日国家药监局出台《个例药品不良反应收集和报告指导原则》明确，患者使用药品发生与用药目的无关的有害反应，当无法排除反应与药品存在的相关性，均应按照“可疑即报”的原则报告，报告范围包括药品在正常用法用量下出现的不良反应，也包括在超说明书用药情况下发生的有害反应，如超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药等，以及怀疑因药品质量问题引起的有害反应等，进一步强化了对各类药品安全风险隐患的管控。
4)ADR违规法律后果
根据《药品管理法》第134条和《药品不良反应报告和监测管理办法》第7章，MAH、药品生产经营企业及医疗机构未按规定报告疑似ADR的，将面临“责令改正，警告，逾期不改正情形下的责令停产停业整顿、罚款”等行政处罚，其中MAH面临的最高罚款金额（达100万元）较药品生产经营企业、医疗机构更高，表明国家进一步加强MAH药物警戒责任趋势。此外，MAH、药品生产经营企业和医疗机构违反报告规定，给药品使用者造成损害的，还将依法承担民事赔偿责任。

四、医药相关企业机构药物警戒合规体系建立完善建议

前述GVP对药物警戒活动和体系均进行了法律定义，但本文药物警戒合规体系的建立完善是从实践和法律监管角度，对MAH、药品生产经营企业、医疗机构等医药相关企业机构提出的风险管理计划和制度，并希冀持续、系统地解决药物警戒相关问题（“药物警戒合规体系”）。笔者基于以往法律服务经验以及目前我国对药物警戒的立法和监管现状，特对医药相关企业机构提出如下四点建立完善药物警戒合规体系建议：

(一)建立以受试者及患者用药安全为中心的企业文化

企业文化代表了一个企业机构及其员工的价值理念和追求。从宏观角度，建立以受试者及患者用药安全为重心的企业文化，有利于将其贯穿于企业的日常运营和决策中，对于后续组织机构、人员保障、制度建立和公司资源倾斜等可形成良好的隐性影响。

(二)建立具体及有针对性的公司药物警戒体系

除了现行有效规定外，GVP虽未正式出台，但其从机构、人员、制度、资源等角度，对药警戒体系建立要求进行了具体规定，值得实践一并参考。
1.机构
· 成立药物警戒组织机构，并明确组织机构与相关部门的职责；· 建立药品安全委员会，负责重大风险研判、重大或紧急药品安全性事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项；· 其他相关部门，如医药相关企业机构的研发、注册、生产、销售、医学、市场、质量等部门履行与其对应的药物警戒法定职责。
2.人员
关于药物警戒体系中的人员，医药相关企业机构可按照如下图示进行搭建和完善职能：

3.制度

药物警戒制度的制定，可从以下三点进行考虑：第一，基于目前监管机关出具的法律文件和监管思路，制度可分为药品上市前和上市后两大板块；第二，现有法律规定明确要求制定的制度（如药物临床试验安全风险质量管理制度、ADR报告和监测制度）需首要在公司内部制度层面予以落实；第三，医药相关企业机构根据前述总结的监管要求，制定和各自主体相适应的药物警戒制度，如药品上市前申办者存在临床试验事前、事中、事后的药物警戒要求，则需要制定全流程风险管理规范。

4.资源

医药相关企业机构可根据自身业务和发展情况，配备满足药物警戒工作所需的设备与资源，如基础办公区域和设施、安全稳定的网络环境、纸质和电子资料存储空间和设备、文献资源、医学词典、信息化工具或系统、接受医学咨询和投诉的电话等。

值得注意的是，在实践中，较多医药相关企业机构已紧跟大数据的发展趋势，建立比较成熟的药物警戒数据库来作为药品安全性信息记录、传输、报告的载体，且通过对系统数据的分析、汇总，可事先对药物警戒风险做出预警和提示。

(三)及时更新药物警戒法律法规，定期对相关人员进行法律培训

医药行业作为国家强监管行业，法律法规等相关文件的出台密度较大，医药相关企业机构需及时予以跟进（特别需关注GVP的正式出台）和将其更新至公司内部管理制度中，并定期对药物警戒活动相关人员进行法律培训。此外，药物警戒作为全球性目标，各国都予以高度重视和关注，且中国药物警戒相关政策本身也吸取了ICH相关要求和其他国家成熟经验。由此，医药相关企业机构可以根据自身的发展区域和目标，对ICH指导原则和欧盟、美国、日本等发达国家的药物警戒相关文件进行吸收、学习。

(四)加强与药物警戒监管部门的沟通交流

如上所述，我国药物警戒监管部门主要为药监局的直属单位-药品审评中心和ADR监测中心，以及卫生健康委员（承担接收部分药物相关不良事件和药品ADR报告）。医药相关企业机构在日常运营过程对部分监管要求不明晰的，可及时和前述监管部门（包括中央和地方）进行沟通，订阅药监局主管、药品审评中心及ADR监测中心主办的中国核心科学期刊《中国药物警戒》[12]，了解其最新药物警戒监管动态。此外，也可关注WHO及ICH相关国际组织最新的药物警戒活动内容。

五、总结与思考

在20世纪期间，仅从1922年至1979年，国外报道的重大药害事件就有20起左右，累计死亡万余人，伤残数万人[13]。药品安全问题在给全球人类带来灾难的同时，也提供了自我反思和改正的机会。21世纪以来，各国均不断加大对药害事件的关注并尝试或已建立药物警戒制度强化患者用药安全且不断扩大药物警戒的范围。

由此，医药相关企业机构应积极顺应国内外药物警戒的监管趋势，依法建立完善药物警戒合规体系，进而减少药物警戒违规法律风险和保障受试者或患者的用药安全，以最终实现“行稳”而“致远”的商业发展目标。

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· 注释：

[1] 《药品不良反应报告和监测管理办法》第63条，ADR是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

[2] 参见2002年WHO发布的《药物警戒的重要性：药品安全性检测》。

[3] 《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》第134条。

[4] 《药物警戒质量管理规范（征求意见稿）》第6条。

[5] 《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》第1条。

[6] 《药品生产监督管理办法》第43条。

[7] 《药品生产监督管理办法》第57条。

[8] 《药品不良反应报告和监测管理办法》第13条，药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。

[9] 参见原卫生部1989年11月16日发布的《卫生部关于成立卫生部药品不良反应监察中心的通知》。

[10] 参见1998年版《药品生产质量管理规范》第12章。

[11] 参见2020年4月10日药监局出具的《国家药品不良反应年度监测报告（2019年）》。

[12] 参见：http://www.zgywjj.com/CN/volumn/home.shtml。

[13] 参见：https://new.qq.com/rain/a/20210107a019xa00。

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孔祥钧律师的主要业务领域包括公司并购、技术许可、知识产权、合规及风险管理以及企业常年法律顾问服务，涉及的行业包括生命健康与医疗、高科技和快速消费品等。孔律师在生命健康与医疗领域有着丰富的法律服务经验。在加入世辉前，孔律师曾担任赛诺菲亚太研发及中国区域法务负责人，全面负责赛诺菲在中国日常运营中的法律事务以及亚太研发中心的法律支持，涵盖临床前研究、临床试验、注册、生产、经销、学术推广以及近年来兴起的互联网医疗等创新业务模式。

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张晓晨律师专长于跨境并购、私募股权投融资、外商直接投资、公司合规及一般法律事务等。张律师的服务领域涉及行业广泛，包括医疗健康、制造业、互联网、高科技、仓储物流、教育培训、互联网金融、消费品等。张律师曾代表许多重要的国内外投资者的并购、投融资及合资项目。例如，代表京东在物流、电商以及医疗领域的多项投资及控股权收购；代表万东医疗及鱼跃科技等组成的联合体收购意大利医疗器械生产商Esaote；代表夏尔巴基金、北极光创投基金完成对信念医药的投资及重组等。加入世辉之前，张律师是英国富而德律师事务所上海办公室的资深律师。

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刘婷婷律师执业以来一直精耕于生命科学与医药健康专业领域，主要为跨国药械及化妆品企业提供合规、争议解决及公司日常服务，服务过的客户包括但不限于AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Merck、Healthcare Siemens、Cardinal Health、Abbott、BeiGene、AbbVie、Aspen。刘律师尤其擅长内外部合规调查，广告、反不正当竞争和反腐败、数据、互联网医药、跨境医疗等项目合规，处理各类AE/SAE、ADR纠纷及医疗合作投资争议等。刘律师致力于为各类医疗机构提供投资新设、经营合规及争议解决服务，服务客户包括但不限于全国顶级公立三甲医院和首家外资三甲综合性医院，及多家内外资综合性和专科民营医院。此外，刘律师还为知名互联网医疗健康企业提供经营合规、争议解决法律服务，包括为某知名互联网医疗健康企业线上业务提供全方位合规审查服务等。

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